TsingtaoAI新品发布｜AI驱动的蛋白质动态路径生成与功能机制解析平台

摘要

尽管高精度的结构预测模型（如AlphaFold 2）揭示了蛋白质的静态结构，但蛋白质的功能本质上源于其动态构象变化。蛋白质功能的别构调控由复杂的残基间相互作用网络驱动，而解析这一网络是理解其分子机制的关键挑战。为弥合静态结构与动态功能间的鸿沟，我们开发了一个融合生成式AI与生物物理模拟的创新计算平台。该平台的核心优势在于：首先，它能高效生成连接任意两个功能状态、原子级分辨率且物理上可信的动态路径；其次，它能从该路径中提取并量化作为别构调控核心的因果网络，从而直接揭示信号传导的分子机制。这一方法为探索别构机制、发现动态药物靶点，以及解读疾病相关突变的功能后果，提供了一个前所未有的高效解决方案。

传统计算方法常陷入采样效率与物理真实性的两难境地。为突破此瓶颈，我们创立了一套全新的混合计算范式，将AI的速度与物理模拟的精度无缝结合：

• 第一阶段：AI Path Proposal：我们采用以Conditional Diffusion Model为核心的生成式AI。该模型通过对大规模、多样化的公开结构数据库（如PDB）的学习，学习到了蛋白质构象空间的内在分布与规律。仅需提供起始和终止两个端点结构作为条件，模型便能快速生成一条连接二者的高概率功能转变路径“提案”。

• 第二阶段：Biophysical Refinement：AI生成的初始路径随后被送入一个基于物理力场（如AMBER）和副本交换蒙特卡洛 (REMC) 等高级增强采样技术的模拟引擎中。REMC通过在不同温度下并行模拟系统并周期性交换构象，能够高效地跨越能量壁垒，避免采样过程陷入局部能量陷阱，从而对路径进行充分的能量优化和验证，确保最终输出的轨迹在能量上合理，并符合所选物理力场定义的统计热力学分布。

• Causal Inference Network：我们将轨迹数据处理为高维时间序列，并应用Granger Causality等方法。该方法通过分析残基运动的时间序列，判断一个残基的过去运动是否能预测另一个残基的未来运动，从而构建出具备方向性的信号传导网络，直观揭示别构信号的级联反应。

• Dynamic Pocket Analysis：此模块能自动识别并追踪构象路径中动态出现、变化或消失的结合口袋，特别是那些在任何静态结构中都无法被观察到的Cryptic Pockets，为别构药物设计开辟全新靶点，为攻克传统“不可成药”靶点提供了新思路。

• 案例一：解析腺苷酸激酶(ADK)的构象转变机制：ADK的开闭运动是酶学中的经典模型。我们成功生成并优化了其从Apo到Holo状态的关键转变路径。动态口袋分析显示，ATP结合口袋的体积和形状在路径中发生显著变化，其Docking Score的变化趋势与口袋的闭合过程高度相关，清晰地展示了底物结合如何诱导构象变化的分子机制。

• 案例二：诠释EGFR激酶的激活突变机理：EGFR是重要的抗癌靶点。我们不仅重现了其从DFG-in到DFG-out的转变路径，更进一步对比分析了野生型（WT）与L858R激活突变体。因果网络分析（见图2）定量地揭示了L858R突变如何重塑激酶内部的信号传导网络，显著增强了A-loop的构象运动，为其持续激活状态提供了动力学层面的潜在解释。该分析与大量已知的实验观察结果高度吻合。

本平台的核心竞争力在于其系统性地整合了AI的高效预测与物理模拟的严谨性，不仅解决了动态路径的生成问题，更提供了从路径到功能机制的深度分析能力，有效弥补了现有结构预测工具（如AlphaFold）无法提供动态信息，以及传统MD模拟耗时巨大的短板。我们相信，从“静态结构”到“动态路径”再到“因果机制”的认知升级，是后AlphaFold时代理解蛋白质功能不可或缺的一环。

我们正积极寻求与研究特定靶点家族（如GPCRs, 激酶，离子通道，核受体等）的学术及工业界伙伴建立合作。合作模式灵活，可包括：

1. Proof-of-Concept：针对您感兴趣的体系进行快速、初步的动态路径与机制分析。

2. 深度合作开发：共同针对特定的生物学或药物发现难题，定制化开发计算流程并进行深入研究。

3. 平台技术授权：为合作伙伴提供平台使用授权，助力其内部研发管线。

我们期待与您共同探索蛋白质的动态世界，解决最具挑战性的科学问题。

产品演示地址：http://1.95.73.178:8501/